YENİ BİR KANDIRMACA MI YOKSA ESKİ HAMAM ESKİ TAS HİKAYESİ Mİ?

klinik farmakoloji dosyası
Acı İlaç

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

EACPT Onursal Başkanı ve Türkiye Akılcı İlaç Kullanım Platformu Başkanı

[email protected]

Lu AA21004 veya Vortioxetine Lundbeck ve Takeda tarafından geliştirilmekte olan yeni bir antidepressandır. Ticari isim olarak ABD de BRINTELLIX ismini seçmiştir. Her nekadar şimdilik FDA’e  (2012 )major depressif bozuklukların (MDD) tedavisi için NDA (yeni ilaç müracaatı) de bulunmuşsa da arkasından jeneralize anksiyete bozuklukları ve diğerleri de gelecektir. FDA dışında Eylül 2012 de EMEA ya müracaat edilmiş ve 2013 tede Japon sağlık otoritelerine ruhsat için müracaat edeceklerdir.

 

Lundbeck ilk defa 2011 Mayısında Amerikan Psikiyatri Derneği kongresinde Vortioxetinin ilk faz III çalışması sonuçlarını açıkladı. Çalışmalardan bir tanesinde aktif ilaç Hamilton Depresyon Skalasına göre plasebodan üstün bulunurken, diğer çalışmada, ayni skalada plasebodan farksız bulunmuştur. Daha garibi duloksetin ile karşılaştırmalı, MADRS   (Montgomery-Aysberg Depression Rating Scale) kullanılarak yapılan dördüncü bir çalışmada ise hem duloksetin ve hem Vortoxetine ile plasebodan bile daha kötü sonuç alınmıştır (A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder David S. Baldwin, D.M., Henrik Loft, M.Sc., Marianne Dragheim, M.D.,  ). Bu çalışma daha sonra (A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD). , , .Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22:482-9110) yayınlanmıştır. Araştırmaya Türkiyeden Diyarbakır, İstanbul, İzmir ve Kocaelinden araştırmacılar katılmış fakat bu katılımcıların isimleri yazarlar arasında görülmemiştir.  

Daha sonra LUNBECK tarafından yapılan başka bir araştırmada her nasıl ise duloksetin ve Vortoxetine plasebodan daha üstün, fakat birbileri ile benzer bulunmuşlardır (Int Clin Psychopharmacol. 2012, 27:215-23, A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder.)!!! Firmalar tarafından yapılan diğer bazı araştırmalarda da ilacın plasebodan üstün olduğu iddia edilmiş fakat karşılaştırılan hiçbir antidepressana bir üstünlüğü gösterilememiştir.

Bidzan ve ark. tarafından (Vortioxetine (Lu AA21004) in generalized anxiety disorder: results of an 8-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, ,, , , ., Eur Neuropsychopharmacol. 2012 ;22:847-57) yapılan araştırmada Vortioxetine ile jeneralize anksiyete bozukluğunda istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik olarak anlamsız bir sonuç alınmışsa da, ayni yöntem ve ayni dozlarda yapılan diğer bir araştırmada (Vortioxetine (Lu AA21004) 5mg in generalized anxiety disorder: results of an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in the United States. , , , , ., Eur Neuropsychopharmacol. 2012;22:858-66) her ne hikmet ise ilaç yine plasebodan farksız bulunmuştur.

Bu ay yayınlanan bir çalışmada (A randomized, double-blind trial of 2.5 mg and 5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks in adults with major depressive disorder., , ; Curr Med Res Opin. 2013 Jan 17.) vortioxetine yine duloksetin ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada da vortioxetine etkisiz bulunmuştur. Araştırma 611 hasta üzerinde 2.5 ve 5 mg Vortioxetine, 60 mg duloksetin ve plasebo kontrollu yapılmış. Sekiz haftalık kullanımda  vortioxetin ne primer çıktı olarak Hamilton depresyon skalasında, ne de sekonder çıktılar olan responder rate, Clinical Global Impression Scale-Global Improvement scale (CGI-I), remission rate de plasebodan farksız bulunmuştur. Çalışmanın en önermli noktası, yan etkiler olmuştur. Bulantı, ağız kuruluğu, baş ağrısı gibi sık rastlanan semptomların dışında ileri derecede ( %51 ‘e varan) seksüel fonksiyon bozukluğu dikkati çekmiştir. Seksüel bozukluk yapılan hemen tüm araştırmalarda tesbit edilmiştir.  Baldwin ve ark da yaptıkları araştırmada (Vortioxetine (Lu AA21004) in the long-term open-label treatment of major depressive disorder, Curr Med Res Opin. 2012;28:1717-24) uzun süreli (52 hafta) kullanımda ancak hastaların %61 inin çalışmayı tamamladığını, % 39 unun ise çalışmayı terkettiklerini bildirmişler ve hastaların %10 dan fazlasında bulantı, başağrısı ve nazofarinjit,  başka bir çalışmada ise hastaların %9 unda kusma ve %30 undan fazlasında şiddetli bulantı tesbit edilmiştir.

Vortioxetine nedir? Çekici isim ve etki mekanizması bulmakta usta olan ilaç endüstrisi yeni bir hikaye yaratmak için, ne olduğu bilmesede, vortioxetini (biaryl-sulphanyl amine sınıfı!) ‘SEROTONİN MODÜLATÖR VE STİMULATOR’u olarak lanse etti. Sebep diğer antidepressanlara fark yaratmak, yeni bir etki sistem gibi göstermek... Ludbeck neden daha az yan etkili essitolapram yerine çok read yan etkili venlafaxine daha yatkın bir moleküle yatırım yapıror? Sebep basit, essitolapram’ın patenti bitti, yeni patentli bir antidepressan lazım!

Vortioxetin farmakolojik olarak 5-HT3, 5-HT7 ve 5-HT1D reseptör antagonisti, 5-HT1B parsiyel agonisti, 5-HT1A reseptör agonisti ve 5HT(serotonin) transporter (taşıyıcı) inhibitörü. Yani ne olduğu belli olmayan, eskilerin deyişi ile nesebi gayri sahih!, bir molekül. Henüz serotoninin depresyonda ve diğer santral sinir sistemi hastalıklarındaki kesin rollerini bilinmez iken farklı serotonin reseptörleri üzerinden depresyonu izah etmek akıl almaz bir olaydır. Teorik olarak herbir reseptörün ve transporterin rolü hakkında sayfalarca yazılabilir ama hastalardaki rolleri için tek kelime edilemez. Depresyonun patogenezini bilmeden sözde patogenezlere dayanarak ilaç geliştirmenin sonu hüsranla bitebilir. Bunun en güzel örneği SSRI grubu antidepressanlardır. Halen etki mekanizmasını bilmediğimiz ve senelerdir ilaç firmalarının kirli oyunları ile kullandırılan bu ilaçların gerçekte tedavi edici etkilerinin son derece sınırlı, buna mukabil intihardan kitle katliamına kadar varan çok ciddi yan etkileri olduğu ve bu sebeple FDA ve diğer sağlık otoriteleri tarafından çok ciddi uyarılar aldığı unutulmamalıdır.

Vortioxetin’in ‘multimodal antidepressan’ olarak tanımlaması yanıltıcı bir tanımlamadır. Multimodal (çok yönlü) etki diyince birden fazla nörotransmitter sistemini etkileyen molekül imajı verilmektedir. Halbuki vortioxetine yanlız serotonerjik sistemi (SSRI ler gibi) etkilemektedir. SSRI lerde serotonin taşıyıcısını (SERT) değişik derecede inhibe eder ve etki mekanizması böyle izah edilir. Serotonin transporter sistemindeki değişiklikler alkolizm, depresyon, obsessif-kompulsif bozukluklar, romantik aşk (!), hipertansiyon ve jeneralize sosyal fobi gibi bir çok santral ve periferik sinir sistemi olayı ile ilişkilindirilmeye çalışılmıştır.

Örneğin, fluoksetin (PROZAC) 5-HT1B reseptörlerinin cevap verirliğini artırırken, 5-HT1C ve 5-HT2 reseptörlerinin cevap verirliliğini azaltır, 5-HT2C reseptörlerini bloke eder. Benzer şekilde sertralin (LUSTRAL)  SERT’i inhibe ederek sinaptik aralıkta 5-HT miktarını artırırken, ayni zamanda dopaminin geri alınımını da inhibe eder, alfa1 adrenoreseptörleri etkiler, hatta hatta antifungal aktiviteye dahi sahiptir!..  Diğer taraftan venlafaxine gibi SNDRI (serotonin noradrenalin dopamin reuptake inhibitörleri) en az üç nörotransmitter sistemini etkilemekte ama multimodal antidepressan adını almamakta. Örnekleri uzatmak mümkün, görüldüğü gibi tüm antidepressanlar test tüpünde multimodal etkili ama henüz depresyonda tam etkili bir ilaç yok. Sonuç olarak Vortioxetine de  ufak tefek farklılıkları olsa bile, bir SSRI dir.

Vortioxetine’i STİMÜLATÖR olarak tanımlamak ne kadar doğrudur? Pazarlama açısından, hikaye yazmak için, çok etkileyici görülsede farmakolojik açıdan içi boştur. Çok iyi açıklanmasa da yapılan yayınlardan stimülatör etkinin ilacın 5-HT1A resept agonisti olmasına bağlandığı anlaşılmaktadır. 5-HT1A , depresyon ve diğer SSS hastalıkları arasındaki ilişki uzun zamandır araştırılmaktadır ama kesin bir sonuç alınamamktadır. 5-HT1A agonistleri SSS’I etkilerken ayni zamanda kan basıncı ve kalp hızınıda etkilemekte, periferik vazodilatasyon ve hipotansiyona ve vücut ısısının düşmesine sebep olmaktadır.

Buspiron, tandospiron ve flesinoxan gibi 5-HT1A agonistleri anksiyete ve depresyon tedavisinde başarılı olamamıştır. Gepirone, flibanserin, naluzotan da bu amaçla denenmiş ama etkisiz bulunmuştur.

5-HT1A reseptörlerinin aktivasyonu depresyonu, anksiyeteyi agresyonu azaltma, sosyalliği artırma, gıda alımını azaltma gibi istenen etkilere sahip olabilsede, kognisyonu, öğrenmeyi, hafızayı bozma (Alzheimere sebep olabilme, antagonistleri Alzheimer tedavisi için araştırılmakta) ve ereksiyonu inhibe etme gibi çok ciddi yan etkilere de sahiptir. İlaç olarak kullanılan 5-HT1A reseptör agonistlerine örnekler: Buspiron, clozapine (Clozaril),nefazodone (Geodon), trazdone (Desyrel), vilazodone (Viibryd)… Görüldüğü gibi stimülatör etkiye sahip diğer ilaçlarda bekleneni vermemiştir.

Lundbeck bu güne kadar Vortioxetine ile 30 dan fazla klinik araştırma yapmış ve bunların bir kısmı yayınlanmış ve bir kısmı da yayınlanmayı beklemektedir. Lundbeck bu güne kadar dürüst ve etik davranarak negatif sonuçlarını da yayınlamıştır.  Bilindiği gibi prozac, lustral, seroquel gibi bazı antidepressan ve antipsikotiklerde negatif sonuçlar kamuoyundan saklanmış, hasta ve doktorlar aldatılmış ve bu firmalar daha sonra milyonlarca dolar ceza ödemek zorunda kalmışlardır.

Şu ana kadar yapılan araştırmalarla ilaç için bir karar vermek henüz mümkün değildir. Vortioxetine’nin kabul edilebilir bir antidepressan olabilmesi için:

1.     Etkisinin depresyon tedavisinde SSRI lerden daha iyi olması yani hakikaten etkili olması

2.     Etki mekanizmasının daha iyi anlaşılabilmesi

3.     Diğer ilaçlarla ve gıdalarla etkileşmelerinin bilinmesi

4.     Yaş, cins ve etnik araştırmalarının yapılmış olması

5.     SSRI lerin etkili olmadığı vakalarda da etkili olması

6.     Essitolopram ile mukayeseli klinik çalışma yapılması ve ondan üstünlüğünün gösterilmesi

7.     Diğer antidepressanlar gibi etkinin başlaması için haftalar aylar değil, daha kısa sürede etki göstermesi

8.     Yan etkilerinin SSRI lerden ve diğer antidepressanlardan daha az olması

9.     Uzun süre kullanılabilmesi gerekmektedir.

Görüldüğü gibi Vortioxetine’in önünde çok uzun bir yol var. Şu ana kadar olan yayınlar çok etkileyici değil ve bilinenlerden farklı bir şey getirmiyor. Yaygın kullanımda ne gibi yan etkiler ortaya çıkartacağı ve etkinliğini tahmin etmek çok zor. Her nekadar Lundbeck bunu 2013 te ABD de pazarlamaya başlamayı ve 2018 de 1.8 milyar dolar satış yapmayı beklese de her zaman evdeki hesap çarşıya uymaz. İlaç piyasaya çıkmadan veya çıktıktan bir süre sonra toplatılabilir. Son günlerde ‘milli ilaç’ üretme sevdasında olanların bunlardan bir ders çıkartması gerekir.

 Not: vortioxetine ile ilgili yayınlar:  sayfasından temin edilebilir.