TÜRKİYE İLAÇ ÇÖPLÜĞÜ MÜ OLACAK?

klinik farmakoloji dosyası
Acı İlaç

Geçtiğimiz ayın 15’inde SB İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü tarafındanT.C. SAĞLIK BAKANLIĞI, İlaç ve Eczacılık genel Müdürlüğü, Sayı : 8.10.0.IEG.0.10.00.03-301-07

İki farklı firmanın aynı formülasyonu kullanarak farklı üretim yerlerinde üretilmiş farklı ürünleri için aynı in vivo biyoeşdeğerlik çalışmasının sunulması hakkında:    “Biyoyararlanım /Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu” tarafından alınan prensip kararı gereğince;İki farklı firmanın aynı formülasyonu kullanarak farklı üretim yerlerinde üretilmiş farklı ürünleri için, aynı invivo biyoeşdeğerlik çalışmasının sunulması Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik açısından uygun görülmüştür. Ancak “Know-How” olarak alınan ürünün orijinal ürün ve in vivo biyoeşdeğerlik çalışmasında kullanılan biyoseri ile karşılaştırmalı in vitro çözünme çalışmalarının gönderilmesi gerekmektedir.”konulu bir genelge yayınlandı. Anlaması oldukça güç bu genelgeden kısaca çıkarttığımız, eğer bir firma bir biyoeşdeğerlik çalışması yaptırdı ise, ayni formülasyonu kullanan diğer firmaların biyoeşdeğerlik yaptırmasına gerek yoktur.. Biz senelerdir çok uluslu şirketlerin Türkiyede imal ettikleri ilaçlar için biyoeşdeğerlik istensin derken, şimdi yurt dışından getirilecek jenerik (Türk ilaç sanayii böyle baltalanır!) ilaçlar için bile biyoeşdeğerlik şartı kalkıyor. Başka ülkeler üretim yeri değiştirildiğinde dahi testlerin yenilenmesi istenirken (FDA: brand-name and generic drug product manufacturers may want to change the drug formulation, site of manufacture, or manufacturing process after the drug is in the marketplace. These types of changes can be put in place only after the drug manufacturer provides the FDA with sufficient evidence that the drug identity, strength, quality, purity and potency will not change.), biz in-vitro testleri öne çıkartıyoruz ve mantar gibi biten ilaç firmalarının Türkiyeyi dünyanın en büyük ilaç çöplüğü haline getirmesine yardım ediyoruz...

 

Her zaman in-vitro ve in-vivo tesler birbirleri ile uyarlımıdır? Junga ve ark. (Bioequivalence study of carbamazepine tablets: In vitro/in vivo correlation, H. Jung

 

 

Bu genelgenin hangi bilimsel verilere dayanılarak veya hangi ülkenin klavuzuna göre hazırlandığını bulamadık.  Bu genelgeye göre Türkiyede de ayni formülü kullanan firmaların tek bir biyoeşdeğerlik yaptırması yeterli olacak. Herhalde biyoeşdeğerlik masraflarını aralarında paylaşacaklar!!!... Fakat bu firmalar ayni formülü nereden temin edecekler? Herhalde, gecenin bir saatinde arşivlerin elektrikleri kesilip, kamera kayıtları durdurulup, dosyalar mı kopyalanacak?.. Diyelim bunu buldular, etken maddeyi nasıl olupta ayni firmadan temin edebilecekler?.. Diğer firmanın ticari sırlarını nasıl alacaklar?  (hangi firmalardan neler alındığı, hangi fiyata alındığı vs.), yoksa bu bilgiler İEGM tarafından web sayfasında yayınlanacak mı?

 

 

Genelgedeki “Ancak “Know-How” olarak alınan ürünün orijinal ürün ve in vivo biyoeşdeğerlik çalışmasında kullanılan biyoseri ile karşılaştırmalı in vitro çözünme çalışmalarının gönderilmesi gerekmektedir” ibaresini biz anlayamadık, herhalde komisyon üyeleri lütfedif bunu bizim anlayacağımız şekilde açıklarlar. Ürün nasıl “know-how” olarak alınır? Acaba burada “comparator”/ “referans” ürün mü kastediliyor veya ürünün know-how’ının alınması mı kastediliyor?.. Bu soruları sorduğumuz için lütfen kızmayın, cehaletimize verin!!!.. Bizim bildiğimiz Know-how “teknik bilgi, bir şeyin yapılmasının sırrı” demek.

 

 

Gelelim işin bilimsel yönüne... 1975 Yılında Ankarada “Kalp ve Damar Hastalıklarında İlaç Tedavisi” konulu 1. Klinik Farmakoloji toplantısı yapıldı ve 1976 yılında F. Cankat Tulunay, İ.Hakkı Ayhan ve Şükrü Kaymakçalanın editör olduğu kitap yayınlandı. Bu kitapta tarafımdan “İlaçlarda kan seviyesi etki ilişkisi” konulu bir yazı yer aldı. Kitabın 6. Sayfasında Türkiyede ilk defa tarafımdan “BİYOLOJİK YARARLILIK (BIOAVAILABILITY)” terimi kullanıldı, daha sonra bu terim yerine sayın Prof. Dr. Oğuz Kayaalp “BİYOYARARLANIM” terimi kullandı. Bu terim daha uygun olduğu için daha sonra biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik terimleri kullanılmaya başladı... Bu yazılar üzerine Türkiyede büyük tartışmalar başladı ve özellikle ulusal firmalar buna şiddetle karşı çıktılar, Türkiyede herkes biyoeşdeğerlik uzmanı oldu, toplantı üzerine toplantı düzenlenmeye başlandı. Bunun en iyi şahiti ilaç sektörünün duayeni sayın Kaya Turgut’tur... İşin ciddiyetini göstermek için 80 li yıllarda Türkiyede ilk defa ciddi biyoeşdeğerlik çalışmaları tarfımızdan yapıldı ve onlarca konferans ile hemen hemen Türkiyenin her yerinde “ilaçta kalite” toplantıları yapıldı, büyük tartışma ve mücadelerden sonra 27 Mayıs 1994 de “Farmasötik müstahzarların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliğinin değerlendirilmesi” hakkında yönetmelik yayınlandı (resmi gazete no: 21942). Bu kavramı kabul ettirmemiz 20 sene aldı ama yönetmeliğin sulandırılması çok kısa sürede oldu. Mesela bu yönetmelikte “know-how ürün” diye bir tanım yok!!!.. Kısaca tarihe not düştükten sonra konu ile ilgili soru ve görüşlerimize geçelim.

 

 

 

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesinde Farmakoloji eğitiminde 1975 yılından itibaren öğrencilere verdiğimiz derslerde bir ilacın biyoyayarlanımını değiştiren faktörler arasında:

 

            BİYOYARARLANIMI ETKİLEYEN BİYOFARMASÖTİK FAKTÖRLER

1. Hammadde kalitesi

2. Disintegranlar

3. Lubrikanlar

4. Yüzey aktif ajanlar

5. Granülasyon

6. Kaplamalar, gibi

 

            HAMMADDE KALİTESİ

1.      Saflık

2.      İmpüriritelerin türü ve miktarı

3.      Yağ/Su çözünürlüğü

4.      Partikül büyüklüğü

5.      Kristal şekli

6.      Yüzey gerilimi

7.      Stabilitesi gibi

 

 

 

Gibi faktörlerden bahsediyoruz. Belki eczacılık fakültelerinde bu kavramlar değişti?.. Mesela ayni dozda, ayni formülasyonda S-naproksen ve R-naproksen ile biyoeşdeğerlik çalışması yaparsanız sonuç eşit çıkacaktır fakat klinik yönden R-naproksen etkisiz bulunacaktır. Bunu kim ve nasıl kontrol edecek. Acaba Bakanlık ilaç firmalarını tek bir yerden ham madde almaya mı mecbur edecek... Zamanında Bayer, Türkiyede imal edilen ampisilinin kristal büyüklüğü kendi spesifikasyonuna uymadığı için, ampisilin imalatını durdurmuştu (bu da ayrı bir yazı konusu!)....

 

Farmasötik teknolojideki arkadaşların söylediklerine göre tablet makinalarının farklı olması, kullanılan lubrikant miktarı gibi farktörler dahi biyoeşdeğerliği etkileyebilir diyorlar. Herhalde bir bildikleri vardır.. Ama bunu neden İEGM ne söyleyemiyorlar???

 

 

 

Diğer bir konu ise özellikle “dar terapötik indeksli” ilaçlar ve bunlarda ürün değiştirme (interchangeability ), orijinal yerine jenerik veya jenerik yerine başka bir jenerik verme olayı. Halihazırdaki uluslararası uygulamalara göre %90 konfidans intervallerinde %80-%125 arasındaki eşdeğerlikler geçerli sayılmakta. Yani %45 lik bir fark kabul edilebiliyor. Diyelimki 10 mg aktif madde ihtiva eden A ilacı yapılan çalışmada %81 sınırında eşdeğer çıktı. B ilacı ise %125 de eşdeğer çıktı. Eğer bu ilaç dar terapötik sınırlı ise ve kesin bir kan seviyesinde etkili ise, mesela bu değerler; Amikacin: 15 to 25 mcg/mL , Aminophylline: 10 to 20 mcg/mL , Amitriptyline: 120 to 150 ng/mL , Carbamazepine: 5 to 12 mcg/mL , Digoxin: 0.8 to 2.0 ng/mL , Lithium: 0.8 to 1.2 mEq/L , Phenytoin: 10 to 20 mcg/mL , Theophylline: 10 to 20 mcg/mL , Tobramycin: 5 to 10 mcg/mL , Valproic acid: 50 to 100 mcg/mL ... Diyelimki, biyoeşdeğerliği %81 olan ilaç ile 1.0 mEq/l lityum kan seviyesi (terapötik sınırlar 0.8-1.2 mEq/l) sağladınız ve bir süre sonra hasta eczaneye gittiğinde eczacı arkadaş yeni jenerik ilaç genelgesi gereği biyoeşdeğerliği %125 olan ürünü verdi, yani dozu %45  artırdı ve hasta bu ürünü aldığında kan seviyesi 1.45 mEq/l ye çıktı ve hasta toksisiteye girdi. Bunun sorumlusu kim olacak? Bu örnekleri yüzlerce çoğaltabiliriz. Bu bakımdan dar terapötik ilaçlarda bu tip dayatmalar belki bazı kapkaççıların işine yarayabilir ama olan hastaya olur... Reçet hekimin namusudur ve namusunu korumakta hekime ve hekim örgütlerine düşer (bu tip işlerle uğraşan bir örgüt kaldı mı?!!!).

 

 

Yapılan bir çok çalışma göstermiştir ki, biyoeşdeğerlikle terapötik eşdeğerlik her zaman paralel değildir. İki ürün biyoeşdeğer olmasına rağmen klinikte ayni cevab alınmaz. Borgeheini (The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clin Ther.25:1578-92, 2003), yaptığı literatür taramasında, orijinal fenitoinin jenerik fenitoinle değiştirilmesinin plazma seviyesinde %31 lik azalmaya sebep olduğunu, ürünler değiştirildiğinde karbamazepin kulanan epileptik hastaların nöbet geçirdiklerine dair birçok çalışma olduğunu, valproik asitin ani değiştirilmesi sonucu ciddi nöbet ortaya çıktığını ortaya koymuştur. Benzer olay diazepamlarda da gösterilmiştir. Berg ve arkadaşlarıda yaptıkları araştırmada (Generic subsitution in the treatment of epilepsy: case evidence breakthrough seizures, Neurology, 71: 525-530,2008) orijinal ilaçlarla nöbetleri kontrol altına alınmış 50 hasta jenerikleri ile değiştirildiğinde (15 fenitoin, 14 valproik asit, 7 karbamazepin, 8 gabapentin, 8 zonisamid) 21 hastada ilaç kan seviyeleri düşmüş ve nöbet geçirmişler. FIP (), “Official Laboratories and Medicines Control Services (OLMCS)” bölümü tarafından 19 ülkede 22 laboratuvarda 34 ilaca ait 86 örnek üzerinde yapılan araştırmada (A Multinational Survey of the Quality of Carbamazepine Tablets,  21: 2167-2186, 1995) ürünler arasında anlamlı dissolüsyon farklılıkları bulunmuş, bütün ürünlerin birbirleri ile eşdeğer olmadığı görülmüş ve ürünlerin çoğu USP karbamazepin tablet monografına uygun bulunmamıştır.

 

 

 

Bu örnekleri istediğiniz kadar artırabiliriz. Görüldüğü gibi tüm bu konular halen bilim dünyasında ciddi boyutlarda tartışılmaktadır. Gerçek olan ise tüm ülkelerde (zengin-fakir) jenerik ilaçların ön plana çıkmasıdır. Buradaki esas sebep jenerik ilaç kullanımının ülke ekonomisine direkt ve indirekt katkılarıdır. Direkt olarak, bir çok ülkede, ilaç harcamalarında anlamlı tasarruf sağlanmasıdır. Jenerikten tasarruf sağlayan ülkelerde ise jenerik ilaç fiyatları orijinal ilaçtan %60-90 daha ucuz satılmaktadır. Türkiyede ise durum biraz farklı... Dünyada nekadar ürün varsa hemen hemen hepsi bizde mevcut ve birçoğu lisans alındığı ülkede bile OTC olan jenerik ilaçlar Türkiyede fahiş fiyatla reçeteli olarak satılmakta ve bedeli devlet tarafından ödenmekte. Daha önceki yazılarımızda bildirmiştik, 3 gr tetrasiklin merhemin 23.31 TL den satılmasına yetkililerin vicdanları nasıl elveriyor. Bu mu ucuz jenerik, bunlar için mi genelge üstüne genelge yayınlanıyor? Geçen yazımızda da bahsettiğimiz gibi Türkiyede her yönü ile Avrupa ve Amerika ile yarışabilecek bir ilaç sanayii var iken neden Türkiye bir ithal ilaç çöplüğü haline getiriliyor?... Şu anda SGK nın açığı ne kadar ve yıl sonunda ilaç alacak parası kalacak mı?

 

Ana fikrin ana fikri: Her ucuz ilaç (jenerik) kötü değildir, her pahalı (orijinal) iyi değildir. Türkiyede, diğer ülkelerde olduğu gibi,  hem iyi ve hem de kötü ilaç mevcuttur.... Jenerik ilacı destekleyelim ama bunu  gereksiz zorlamalara girmeden, ulusal ilaç sanayini köreltmeden yapalım. Kaliteden vazgeçmeyelim ama gerekli teşvikleri de ulusal sanayiye sağlayalım

 

 

Not:

1.       Kavram kargaşalarını önlemek için iki tanımın FDA deki orijinal metinlerini vermeyi uygun gördük

Generic Drug(FDA)

A generic drug is the same as a brand name drug in dosage, safety, strength, how it is taken, quality, performance, and intended use. Before approving a generic drug product, FDA requires many rigorous tests and procedures to assure that the generic drug can be substituted for the brand name drug. The FDA bases evaluations of substitutability, or "," of generic drugs on scientific evaluations. By law, a generic drug product must contain the identical amounts of the same active ingredient(s) as the brand name product. Drug products evaluated as "therapeutically equivalent" can be expected to have equal effect and no difference when substituted for the brand name product.

Therapeutic Equivalence (FDA)

Drug products classified as therapeutically equivalent can be substituted with the full expectation that the substituted product will produce the same clinical effect and safety profile as the prescribed product. Drug products are considered to be therapeutically equivalent  only if they meet these criteria.

2.       Eşdeğer ilaç genelgesi ile ilgili çok küçük bir tesbit!

 

Sayın Önder Sevdik                                                                                     10.7.2009

Genel Müdür

İE Ulagay İlaç Sanayii, İstanbul

Sayın Sevdik

Yaptığımız araştırmalar sırasında firmanıza ait “........... ” tablet ile bazı problemler ile karşılaştık:

1.      ........... tablet invitro şartlarda solüsyon haline geçmemekte ve test tüpünde tortu şeklinde günlerce kalmakta

2.      ....... tablet orijinal bir ilaçmıdır yoksa jenerik bir preparatmıdır? Yaptığımız araştırmada benzer bir ilaca rastlayamadık. Yoksa ampirik bir formülasyonmudur?

3.      Araştırmalarımız sırasında bu preparat ile yapılmış hiç bir klinik araştırma, farmakokinetik ve farmakodinamik bilgiye rastlayamadık.

4.      Prospektüste “kullanmadan önce tabletin suyla ıslatılması tavsiye edilir” denilmektedir. Buna neden ihtiyaç duyulmakta ve bu işlem ne şekilde yapılacaktır.

Yukarıdaki konularda bizi aydınlatabilirseniz çok memnun olacağız.

Saygılarımla,

 

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji ABD

cc: Dr.Funda Çıdam, Medikal Direktör

 

Gelen cevap:

Değerli Hocam,

 

Tüm ilgili birimlerdeki arkadaşlarımız yaz tatilinde olduklarından size istemiş olduğunuz konular ile ilgili bilgileri ancak tatil dönüşü iletebileceğiz.

 

Saygılarımla.

 

Dr.Ö.SEVDİK.

Konu ile ilgili Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi raporu.

 

Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Sayı: B.30.2MAR.0.03.00.01  yazısı

...”İ.E. Ulagay İlaç Sanayii Türk A:Ş’ne ait ........ tablet (üretim tarihi 03-05, seri no: 503009).... Dağılma testleri suda ve pH 4 tampon çözeltilerinde yürütülmüştür. Dağılma testi sonucunda ..... tablet (fotoğraf 3) Avrupa Farmakopesi dağılma testinin şartlarını yerine getirmemiştir...”

 

Bununla ilgili olarak:

İ.E. Genel Müdürü sayın Dr. Ö.Sevindik’in cevap hakkı saklıdır. Elemanları tatilden dönüp bize cevap verdiklerinde cevapları aynen yayınlanacaktır.

Diğer bir sorumuz İEG Müdür sayın Dr. Mahmut Tokaç’a.. Böyle bir ürünü hastasına vermek istemeyen doktor suçlu mu kabul edilecek?