STATİNLER VE GERÇEKLER

klinik farmakoloji dosyası
Acı İlaç

Geçen yazımızda son olarak kolesterol’ün fizyolojik fonksiyonlarından bahsetmiştik. Hatırlarsak, kolesterol hücrenin temel taşlarından birisi. Bu taşları yerinden oynatırsak bazen telafisi imkansız, santral sinir sistemi bozukluklarından kansere kadar giden yan etkilerle karşılaşırız. Bu bakımdan mutlak gerekmedikçe, fayda-zarar oranı hesaplanmadan kolesterol düşürücülerin kullanılması doğru değildir. Ne gibi yan etkiler olabilir derseniz, rosuvastatin’in FDA tarafından prospektüsünde bildirilen yan etkilerine ve kontraendikasyonlarına, yani hiçbir şekilde kullanılmaması gereken durumlara bakalım.

Kontraendikasyonlar:

Ürünün herhangi bir komponentine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda.Rosuvastatine bağlı kızarıklık, kaşıntı ve anjiyoödem (ölümcül) bildirilmiştir.

Aktif karaciğer hastalığı olanlarda (izah edilemeyen karaciğer enzimlerinde yükselme dahil), hamile veya hamile kalacak kadınlar. Emzirenler. Statinler kolesterol sentezi yanında diğer bazı aktif biyolojik maddeleride inhibe edebilir ve fötusa zarar verebilir. Ayrıca gebelikte Crestor kullanmanın faydaları ve gebelikteki emniyeti de tesbit edilmemiştir. Emziren annelerin de kesinlikle statin kullanmamaları gerekir, bebeklerde çok ciddi yan etkilere (hasara) sebep olabilir.

Statinlarin en ciddi yan etkileri kas sistemi üzerinedir. Crestor ve benzerleri iskelet kasında miyopati ve rabdomiyoliz (kas erimesi), miyoglobinemi ve buna bağlı böbrek yetmezliğidir. Crestorda bu yan etki 40 mg doz üstünde çok fazladır ve bu yüzden firma 80 mg dozu firma tarafından çekilmiştir (The Lancet, 362, 1341, 2003, The statin wars: why AstraZeneca must retreat). Bir çok araştırmacı 40 mg doz için de endişelidir. Çünki proteinüri ve mikroskobik böbrek kanaması bu dozlarda çok daha yüksektir. Bu durm Türkiyede SGK yetkilileri tarafından da değerlendirilmiş ve 40 mg CRESTOR’un yazılımına sınırlama getirilmiştir. Tabiiki bu kısıtlama zararları tam olarak önlemez. Hastaların kiloları ve yaşları göz önüne alınırsa bir çok hastada 20 mg’ında ciddi yan etkilere sebep olabileceği kolaylıkla anlaşılır.40 mg Crestor miyopati için predispozan faktör olan hastalarda (65 yaş üzeri, hypotiroidi, böbrek bozukluğu gibi) çok dikkatli kullanılmalıdır. Crestor’un diğer kolesterol düşürücü ilaçlarla beraber kullanılması miyopati riskini artırır.

Crestor kullanan 19,931 hastada bildirilen en sık 10 yan etki (9 Mayıs 2010):

 Hasta sayısı (toplam hastaların % si) olarak en sık 10 yan etki: Miyalji (adele ağrısı) 1.823 (%9.15) Asteni 1.520 (%7.63) Fatique 1.045 (5.24) Bulantı 940 (4.72) Sersemlik 893 (4.48) Kol-bacak ağrısı 853 (4.28) Kas erimesi 7.62 (3.82) Baş ağrısı 678 (3.40) Kreatinin fosfokinaz enzimi artışı 652 (3.27) Adele spazmı 643 (3.23)

Lipitor kullanan 73.468 hastada bildirilen en sık 10 yan etki (9 Mayıs 2010):

Hasta sayısı (toplam hastaların % si) yan etkiler: Asteni 5.836 (7.94) Miyalji 4.686 (6.38) Bulantı 4.283 (5.83) Bitkinlik 4.271 (5.81) Kalp krizi 4.076 (5.81) Dispne 3.935 (5.36) Göğüs ağrısı 3.882 (5.28) Sersemlik 3.383 (4.60) İlacın etki etmemesi 3.347 (5.56) Artralji 2.740 (3.73)

Statinlerin çok fazla üstünde durulmayan diğer önemli bir yan etkisi ise ereksiyon bozukluklarına sebep olmalarıdır. 1.1.1985-31.12.2006 Yılları arasında 18-80 yaş arası statin kullanan 110.685 erkekte yapılan bir Fransız farmakovijilans çalışmasında hastaların %1.1 ‘inin spontan olarak ereksiyon bozukluğu bildirdiğini, buna mukabil statin kullanmayan ayni yaş grubunda ereksiyon bozukluğunun %0.4 olduğu, yani statin kullananlarda kullanmayanlara nazaran 3 misli fazla ereksiyon bozukluğu geliştiği gösterilmiştir. ROR (risk odds ratio) en yüksek 7.1 olarak CRESTOR da bulunmuş, bunu simvastatin (ROR 2.6), atorvastatin (3.4), toplam statinlerde 2.4 bulunmuştur (Statins and erectile dysfunction: results of a case/non-case study using the French Pharmacovigilance System Database.Do C, Huyghe E, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL, Bagheri H., Drug Saf. 2009;32(7):591-7).

Statinlerin demans ve Alzheimer hastalığına iyi geldiğine dair bir çok yazı çıktı. Bunların bir kısmı statinciler tarafından üretilen sahte yazı ve makalelerdi. Yapılan hiç bir çalışmada bu ispatlanamadı. Fakat bunun aksine statinlerin hafıza kaybı ve hatta amiyotropik lateral skleroz (ALS) yaptığına dair deliller mevcut. Düşük kolesterollülerde Alzheimer’in daha sık görüldüğü 15 sene önce gösterilmişti. Kolesterol diğer dokularda olduğu gibi beyin hücreleri için de hayati fonksiyona sahiptir. FDA’e bildiriler vakaların analizinde, statinlere bağlı hafıza kaybı ilaca başlandıktan sonra 60 gün içinde ortaya çıkmakta. Beş gün kullanımdan sonra dahi hafıza kayıpları rapor edilmiştir. Hafıza kaybı ilaç kullanım süresi ile yakından ilişkili bulunmuştur. Kısa sureli kullanımlarda hafıza kaybı geriye dönebilirsede, uzun sureli kullanımlarda daimi hasar oluşabilmekte.

Statinlerin gözden kaçan veya çok az üzerinde durulan bir yan etkiside özelikle yaşlılarda ameliyat sonrası deliryuma sebep olmalarıdır. Kanada da 284.158 65 yaş üzeri elektif cerrahi uygulanan ve 19.501’i statin kullanan hasta üzerinde yapılan çalışmada 1000 hastanın 14 tanesinde delirium gelişmiştir. Perioperatif dönemde statin kullananlarda ise ameliyat sonrası delirium oranı %30 artmıştır. Araştırılan 20 kalp ve kalp dışı hastalıklarda kullanılan ilaçta böyle bir olay görülmemiştir (Delirium after elective surgery among elderly patients taking statins, Donald A. Redelmeier, Deva Thiruchelvam, and Nick Daneman,CMAJ, 2008; 179, 645-652).

Crestor, Astra Zeneca’nın çok öğündüğü JUPITER çalışması sonucu dünyaya indi (!!!). Bir çok bilim adamı tarafından şiddetle eleştirilen bu çalışma sonucu, bilim adamlarının ve FDA uzmanlarının bazılarının uyarılarına rağmen FDA ve EMEA’ dan kardiyovasküler primer proflaksi için endikasyon aldı.Herhalde JUPITER çalışması Tanrı tarafından yapıldı! Crestor rölatif kardiyovasküler hasar riskini %43, kanser ölümünü %40 önledi. Bunu yaparken de plasebodan farklı yan etki ortaya çıkartmadı… Gelde yanında yat. Madem 18.000 hastada plasebodan farklı yan etki yok, neden prospektüse bir sürü, bir kısmı ölümcül yan etki yazılıyor?

JUPITER çalışması ne kadar güvenilir ve ne kadar dürüst bir çalışma? Bilim adamları şimdi bunu tartışıyor. BMJ’ e göre (Statins and primary prevention of cardiac events, Editorial, BMJ, 337:2576, 2008) sonuçlar istatistik olarak anlamlı ama, bunların klinik sonuçları şüpheli. JUPITER çalışma protokolunda görünür kalp hastalığı olmayan hastaların çalışmaya dahil edildiği yazıldığı halde hastaların yarısının Framingham risk skorları %10 dan daha yüksek ve üçte birinden fazlasında metaboloik sendrom var. Sub grup analizi yapıldığında yan etkilerin daha çok yüksek risk grubunda ortaya çıktığı görülmekte. Çalışmanın tüm dayanağını teşkil eden yüksek sensitiviteli C reaktif protein ölçümü gerçek hayatta yapılmakta mı, bunun bilimsel bir değeri var mı?... Çalışmaya katılan hastalar nasıl kasıtlı (4 haftalık placebo control döneminde yüksek uyum gösteren hastalar) olarak seçildi?. Daha önce yapılan çalışmada 10 mg rosuvastatin sonuçları negative iken nasıl oldu da 20 mg kardiyovasküler riski %40 önledi ( Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248) ??? Hepsinden önemlisi neden CRESTOR diğer statinler ile karşılaştırılmadı ve bir nevi haksız kazanç sağladı. Hiç kimse CRESTOR’ un diğer statinlerden daha iyi olduğunu vey bu etkinin (varsa) yanlız CRESTOR’a ait olduğunu bilmiyor ve böyle bir çalışmada yok.

Çalışmanın daha detaylarına girersek?.. JUPITER çalışması tasarlanan süreden çok önce sonlandırılmıştır ve Astra Zeneca bunu, CRESTOR grubunun plasebodan çok anlamlı iyileşme göstermesi sebebi ile daha uzun süre hastala plasebo verilmesinin etik olmayacağını düşünerek yaptıklarını açıklamıştır… Sonuçlar dikkatle incelenirse yan etkilerin kullanım süresine parallel arttığı görülmekte. Acaba çalışma 4 sene sürse idi kaç tane CRESTOR kullanan hasta kalacaktı? Çalışma sonuçlarına göre kısa dönemde “absolute risk” azalması %0.25 (Number Neded to Treat=400) olmasına rağmen daha sonra bu rakam %0.1’ e düşmüş, NNT=1000 olmuştur. Yani iyileşme 2.5 misli azalmıştır, dört sene sonra iyileşme % kaç olacaktı? . Firma çalışmayı en uygun zamanda, tedavi etkisi (varsa?) ve yan etkiler tam olarak açığa çıkmadan durdurdu!!!!! Bu işlemin ne kadar etik olduğu çok tartışılmakta ve tartışılmaya da devam edilecektir.

Çalışmanın en ballı kısmı ise yazarlar!!! NEJM makalesindeki birinci isim ve çalışma yürütme kurulu başkanı olan kişi “hsCRP (high sensitivity CRP)” test metodunu bulan ve bunu Astra Zeneca ya satan kişi, Alan Ridker!!!! (Makalenin diğer yazarları ve ilaç firmaları ile ilişkileri yazının sonunda bulunabilir).

Dr. Alan Ridker meşhur JUPITER makaleinde bir noktayı açıklamayı unutuyor. Madem hsCRP seviyesinin CRESTOR tarafından düşürülmesi tromboembolik olayları önlüyor ve bu etki kolesterol metabolizmasından farklı bir etki, CRP leri ilaca rağmen yüksek kalan hastalarda neler oluyor. Yani ölümler CRP si yüksek olanlarda mı? CRP si düşük olanlar da ölüyor mu? Bu soruların cevabı makalede yok ve buna hiç değinilmiyor.

NEJM makalesini (NEJM 2008; 359:2195-207,JUPITER) daha yakından incelersek ve tablo 3 e (sayfa 2201) dikkat edersek nasıl bir oyun oynandığını daha iyi anlarız. Tabloda non-fatal (ölümcül olmayan) miyokard infarktüsü CRESTOR grubunda 22, placebo grubunda 62 hasta. Bunun hemen altında “any myocardial infarction” yani “tüm miyokardiyal infarktüs” CRESTOR grubunda 31, placebo grubunda ise 68 hasta bulunmuştur. Tüm miyokard infarktüsü demek ölümcül ve ölümcül olmayanların toplamıdır. Ölümcül olmayan miyokard infarktüslerini tüm miyokard infarktüsünden çıkartırsak geriye ölümcül miyokard infarktüsleri kalır. Yani CRESTOR grubunda 31- 22= 9 ölüm; placebo grubunda ise 68 – 62 = 6 ölüm. CRESTOR grubunda ölüm oranı plaseboya gore 3 hasta readdır. Bu da klinik olarak önemli bir farktır.

Çalışmadaki diğer bir tutarsızlıkda toplam rakamlardadır. Ayni tabloda” primer end point” (birincil çıktılar) “miyokard infarktüsü + inme + arterial revaskülarizasyon + stabil olmayan anjina + kardiyovasküler sebeplere bağlı ölümler” CRESTOR grubunda 147 adet olmasına rağmen toplam ölümler 198 dir. Yani (198 – 147 = 51) CRESTOR kullananlarda 51 hasta kardiyovasküler olaylardan başka sebeplerle ölmüştür (bunlar açıklanmamakta). Plasebo kullananlarda ise diğer sebeplerden ölen yok.

JUPITER çalışmasında ortaya çıkan en önemli yan etkilerden birisi de CRESTOR kullanlarda plaseboya nazaran read diyabet görülmesidir. Bir taraftan ölüm rakamları kamufle edilmeye, bazı etkiler abartılmaya çalışılırken diyabet olayı küçümsenmekte ve göz ardı edilmeye çalışılmakta. Halbuki JUPITER çalışmasında da doktor tarafından rapor edilen diyabetli hasta sayısı CRESTOR grubunda 270 ilen placebo grubunda 216 bulunmuştur (p=0.01). Hemoglobin A1c seviyesi de CRESTOR kullananlarda anlamlı olarak (p=0.001) yüksek bulunmuştur.

JUPITER çalışması sonucunda LDLC 2.8 mmol/l den 1.4 mmol/l ye düşüyor: Miyokard infaktüsü, inme vs kardiyovasküler olaylar %50 azalıyor, kanser ölümleri 1.9 senede %40 azalıyor (herhalde Astra Zeneca Tanrı ile de bir anlaşma yaptı!), fakat ne hikmetse tüm sebeplere bağlı ölüm %20 azlıyor???, diyabet %25 (p=001) ARTIYOR. Şimdiye kadar hiç bir statin bu başarıları gösteremedi. Millis ve arkadaşları yaptıkları 65.000 kişilik meta analizde (E.J Mills ve ark. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments, J Am Coll Cardiol, 52:1769-1781, 2008) tüm ölümlerdeki azalmayı ancak %7, major kardiyovasküler olaylardaki azalmayı ise ancak %11 bulabildiler. Keşke Dr. Ridker’e danışsalardı!!!

Acaba çalışma planlanan süreden önce kesilmeseydi bu çok ciddi yan etkiler nerelere çıkacaktı.1.9 Senede diyabetli sayısı plaseboya göre %125 fazla olursa 10 senede bu nereye çıkabilir.

SONUÇ: Tüm ilaçlarda olduğu gibi statinlerde de ciddi yan etkiler mevcuttur. Bunların bir kısmı grup yan etkisi iken bazıları molecule spesifik yan etkilerdir. Gurup yan etkilerde de stsatinler arasında ciddi farklılıklar olabilir. Bu bakımdan bu ilaçlar kullanılırken mutlak surette hastanın tüm fizik muayene ve laboratuvar test sonuçları değerlendirilerek tedavi kişiselleştirilmelidir. Yüksek kolesterollü hastalarda hemen ilaca başlamadan once diyet ve yaşam tarzı değişikliği düşünülmelidir. CRESTOR dahil tüm statinler yüksek risk faktörü olan hastalarda kullanılmalıdır. Henüz hsCRP’inin patogenezdeki rolü tam olarak bilinmediğinden buna dayalı çalışmalar dikkatle değerlendirilmelidir. Yapılan çeşitli çalışmalar birden fazla statin veya lipid düşürücünün beraber kullanılması fayda yerine zarar vermektedir. Statin kullanılması mutlak gereken hastalarda ilaç fiyatları ve tedavi maliyeti de göz önüne alınmalıdır.

Not:

1. JUPITER makalesi yazarları ve ilaç firmaları ile olan çıkar ilişkileri: Supported by AstraZeneca. Dr. Ridker reports receiving grant support from AstraZeneca, Novartis, Merck, Abbott, Roche, and Sanofi-Aventis; consulting fees or lecture fees or both from AstraZeneca, Novartis, Merck, Merck–Schering-Plough, Sanofi-Aventis, Isis, Dade Behring, and Vascular Biogenics; and is listed as a coinventor on patents held by Brigham and Women's Hospital that relate to the use of inflammatory biomarkers in cardiovascular disease, including the use of high-sensitivity C-reactive protein in the evaluation of patients' risk of cardiovascular disease. These patents have been licensed to Dade Behring and AstraZeneca. Dr. Fonseca reports receiving research grants, lecture fees, and consulting fees from AstraZeneca, Pfizer, Schering-Plough, Sanofi-Aventis, and Merck; and Dr. Genest, lecture fees from AstraZeneca, Schering-Plough, Merck–Schering-Plough, Pfizer, Novartis, and Sanofi-Aventis and consulting fees from AstraZeneca, Merck, Merck Frosst, Schering-Plough, Pfizer, Novartis, Resverlogix, and Sanofi-Aventis. Dr. Gotto reports receiving consulting fees from Dupont, Novartis, Aegerion, Arisaph, Kowa, Merck, Merck–Schering-Plough, Pfizer, Genentech, Martek, and Reliant; serving as an expert witness; and receiving publication royalties. Dr. Kastelein reports receiving grant support from AstraZeneca, Pfizer, Roche, Novartis, Merck, Merck–Schering-Plough, Isis, Genzyme, and Sanofi-Aventis; lecture fees from AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer, Novartis, Merck–Schering-Plough, Roche, Isis, and Boehringer Ingelheim; and consulting fees from AstraZeneca, Abbott, Pfizer, Isis, Genzyme, Roche, Novartis, Merck, Merck–Schering-Plough, and Sanofi-Aventis. Dr. Koenig reports receiving grant support from AstraZeneca, Roche, Anthera, Dade Behring and GlaxoSmithKline; lecture fees from AstraZeneca, Pfizer, Novartis, GlaxoSmithKline, DiaDexus, Roche, and Boehringer Ingelheim; and consulting fees from GlaxoSmithKline, Medlogix, Anthera, and Roche. Dr. Libby reports receiving lecture fees from Pfizer and lecture or consulting fees from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck, Pfizer, Sanofi-Aventis, VIA Pharmaceuticals, Interleukin Genetics, Kowa Research Institute, Novartis, and Merck–Schering-Plough. Dr. Lorenzatti reports receiving grant support, lecture fees, and consulting fees from AstraZeneca, Takeda, and Novartis; Dr. Nordestgaard, lecture fees from AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Pfizer, Boehringer Ingelheim, and Merck and consulting fees from AstraZeneca and BG Medicine; Dr. Shepherd, lecture fees from AstraZeneca, Pfizer, and Merck and consulting fees from AstraZeneca, Merck, Roche, GlaxoSmithKline, Pfizer, Nicox, and Oxford Biosciences; and Dr. Glynn, grant support from AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

2. İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğüne defalarca sorup cevap alamadığımız sorulara bir yenisini ekleyelim! Dünyada bir ilacın jeneriğinin orijinalinden daha pahalı olan ülke varmıdır. Bir örnek (Rx Media): LİPİDRA FİLM KAPLI TABLET (NOBEL, JENERİK İLAÇ) 20 mg/30tablet kutu 47.26 TL, LİPİTOR FİLM KAPLI TABLET (PFIZER, ORİJİNAL) 20 mg/30tablet kutu 38.55 TL, jenerik 10.50 TL daha pahalı!!!

3. Acaba Sağlık Bakanlığı yetkililerinden çalışmadıkları kurumların döner sermayelerinden katkı payı alnlar var mı? Halen muayenehanesi olan ve mesai saatlerinde muayenehanede çalışan kimse var mı?

4. Astra Zeneca Türkiye yetkililerin CRESTOR hakkında ki görüşleri ekte sunulmuştur. Kendilerine bu duyarlı davranışlarından dolayı teşekkür ederim. Umarım yapılacak yeni çalışmalar konuyu aydınlığa çıkartır ve hasta ve doktorlardaki kafa karışıklığı ortadan kalkar.

Sayın Prof. Dr. Cankat Tulunay,

AstraZeneca olarak, 12 Nisan 2010 tarihinde Klinik Farmakoloji Derneği web sitesinde yer alan () yazınıza yönelik açıklamamızı aşağıda bilgilerinize sunarız.

Öncelikle belirtmek isteriz ki AstraZeneca olarak bilimsel tartışmaların doğrunun açığa çıkması ve farklı görüşlerin kamuoyuna sunulması açısından çok faydalı olduğuna inanıyoruz. Ancak tartışmaların, bilimsel bulgulara dayanması, yanıltıcı ve yanlış yönlendirici olmaması toplum sağlığı açısından son derece kritiktir.

Bu nedenle hastalarına statin grubu ilaçları reçete eden hekimlerde ve ilaçları kullanan hastalarda yanlış yönde endişe oluşturmamak adına, yazınızda bahsi geçen konularla ilgili bazı önemli bilimsel verilerin kamuoyuna sunulmasının yerinde olacağını düşünüyoruz.

Statinler ve Diyabet :

Bilimsel alandaki en önemli dergilerden biri olan Lancet’te, 17 Şubat 2010 tarihinde statinlerin yeni diyabet gelişimi üzerine etkisine ışık tutan kapsamlı bir araştırma yayımlamıştır. Yayınlanan makalede 13 büyük statin çalışmasında kullanılan 5 farklı statin (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin) 91.140 hastayı kapsayan bir meta analizde değerlendirilmiş ve bu kapsamda statin tedavisi ile yeni diyabet gelişimi arasındaki ilişki araştırılmıştır.

Araştırma sonucunda, statin tedavisi ile kontrol grubu arasında yeni diyabet gelişiminde 1.000’de 4 fark bulunmuştur. Plasebo kullanan 45.619 hastanın %4.5’inde diyabet gelişimi gözlenirken, statin tedavisi alan 45.521 hastanın %4.89’unda diyabet gelişimi gözlenmiştir. %4.89 ile %4.5 arasındaki fark 1.000’de 4’dür (rölatif fark % 9).

JUPITER Çalışması’nın da analize dahil edildiği çalışmanın sonuçlarına göre diyabet riskinde statin ilaçları arasında bir fark saptanmamıştır. Dolayısıyla Crestor adlı ilacımızın diyabet riski açısından diğer statinlere oranla daha riskli olduğu iddiası gerçekleri yansıtmamaktadır.

Ayrıca, araştırmacılar, statin tedavisi alan hastalardaki diyabet riskinin çok küçük olduğunun altını çizerek statinlerin kardiyovasküler ölüm, kalp krizi ve inme gibi hastalıkları azaltıcı etkilerinin, diyabet riskine kıyasla çok daha ağır bastığını vurgulamışlardır. Statinlerin yararlarının olası zararlarından kat kat fazla olması nedeniyle statin kullanan hastaların tedavilerine devam etmelerini önermektedirler (1).

Crestor ve JUPITER Çalışması:

JUPITER Çalışması (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), LDL kolesterolü normal veya düşük (<130 mg/dL), hsCRP yüksekliği (≥2 mg/L) nedeniyle kardiyovasküler riski artmış 17.802 hastada, 20 mg Crestor'un majör kardiyovasküler olaylar üzerine etkilerini incelemek amacıyla tasarlanmıştır (2).

Çalışma popülasyonunun başlangıç koroner kalp hastalığı riski, 10 yıllık Framingham risk faktörü üzerinden %11.6 olarak hesaplanmıştır. Ayrıca bu hastaların büyük oranı hipertansiyon (%58), düşük HDL kolesterol düzeyi (%23), sigara kullanımı (%16) ya da ailede erken KKH (%12) geçmişi gibi ilave risk faktörleri de taşımaktadır.

Çalışmaya katılanların ortalama başlangıç LDL kolesterol düzeyi 108 mg/dL ve hsCRP düzeyi 4.3 mg/L’dir. Katılımcılar, plasebo (n=8901) veya günde tek doz Crestor 20 mg’a randomize edilmiş ve ortalama 2 yıl süreyle takip edilmişlerdir. JUPITER Çalışması, 5 yıllık hasta takibi yapılmak üzere planlanmasına karşın, plasebo ve rosuvastatin kolları arasındaki fayda farkının beklenenin çok üzerinde çıkmasına istinaden Bağımsız Veri Güvenliliği İzleme Kurulu tarafından erken durdurulmuştur. Çalışmanın erken durdurulmasının sebebi, plaseboya kıyasla Crestor alan hastalarda kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin azaldığına dair belirgin kanıt bulunmasıydı.

Bu çalışmada Crestor 20 mg tedavisi ile medyan olarak 1.9 yılda majör kardiyovasküler olaylarda %44, miyokard enfarktüsü riskinde %54, inme riskinde %48 ve tüm ölümlerde %20 azalma saptanmıştır. Yaklaşık 9.000 hastanın 2 yıl boyunca Crestor 20 mg kullandığı çalışmada Crestor ve plasebo kollarına ait raporlanmış ciddi advers olay sayıları benzer bulunmuştur (1352 vs 1377, p=0.60). Raporlanan toplam 19 miyopati vakasından 10’u rosuvastatin, 9’u plasebo kolunda gözlenmiştir (p=0.82). Tedavi kolları arasında kas zayıflığı, yeni kanser gelişimi ve hematolojik, gastrointestinal, hepatik ya da renal rahatsızlıklar açısından anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. ALT seviyelerinde, normalin üst sınırının 3 katından read artış gözlenen hasta oranı her iki tedavi kolunda benzer bulunmuştur. Ayrıca, JUPITER çalışmasının yeni sunulan “Bozulmuş Glukoz Toleransı olan hastalar” alt analizinde, çalışmaya alınan ve glukoz toleransı bozuk 5.466 hastada Crestor 20 mg’ın majör kardiyovasküler olayları % 32 oranında azalttığı gösterilmiştir.

Galaxy Programı :

Galaxy, statin araştırmalarında cevaplanmamış soruların yanıtlanması için tasarlanmış olan kapsamlı bir klinik çalışma programıdır (3). Bu program dahilinde pek çok değerli Avrupalı ve Amerikalı bilim insanının içinde bulunduğu 22 çalışma yürütülmüştür. Bu program dahilinde 55 ülkede 65.000’den fazla hasta yer almış, Crestor’un farklı hasta gruplarında etkinliği, güvenliliği, ateroskleroz ve kardiyovasküler sonlanımlar üzerinde etkileri araştırılmıştır. Bu programdan elde edilen veriler bilim çevresince Circulation, American Journal of Cardiology, JAMA gibi saygın dergilerde yayınlanmıştır.

Crestor’un Güvenliliği :

Crestor’un ABD Gıda ve İlaç Dairesi’ne (FDA) başvurusu öncesinde yürütülmüş olan klinik araştırma programı, şu ana kadar statin sınıfı içinde yeni ilaç başvurusu öncesinde yapılmış en kapsamlı araştırmadır. FDA tarafından onaylanmış statinlerin onay aşamasında oluşturulan hasta veritabanları karşılaştırıldığında Crestor’un güvenlilik verilerinin diğer onaylanmış statinlerden dört kat read hastadan elde edildiği izlenmektedir. Özellikle ilaca maruz kalma oranları kıyaslandığında 4.000 hastanın bir yıldan uzun, 1.100 hastanın ise iki yıl Crestor 40 mg ile tedavi edilmiş olmaları dikkat çekicidir (4). Bu programda Crestor’un 10- 40 mg dozlarının risk yarar profili toplamda 20.000’den fazla hastada değerlendirilmiş ve bu doz aralığı için olumlu olarak yorumlanmıştır (5). Dolayısıyla Crestor’un klinik çalışma sonuçları alınmadan pazarlanmaya başlanması söz konusu değildir.

Ayrıca CRESTOR 10-40 mg ile ilgili olarak şu ana kadar yapılmış faz çalışmaları, pazarlama sonrası spontan advers olay raporlamaları ve kontrollü farmakoepidemiyolojik çalışmalardan elde edilmiş veriler, CRESTOR 40 mg’ın iyi tolere edildiğine işaret etmektedir. CRESTOR 40 mg ile bildirilmiş advers olay oranları, halen pazarda yer alan diğer statinlerin ruhsatlı en yüksek dozları ile paralellik göstermekle birlikte kabul edilebilir sınırlar içerisinde kalmakta ve CRESTOR 40 mg olumlu bir yarar risk oranı sergilemektedir (6-19).

Her yıl milyonlarca insanın yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyen hastalıkların tedavisi için öncü çalışmalarıyla tanınan AstraZeneca, hasta güvenliliğini her zaman öncelikli tutar. Sorumluluk anlayışımız ile uyumlu olarak, 12 Nisan 2010 tarihinde Klinik Farmakoloji Derneği web sitesinde yer alan () yazınıza cevaben, bu önemli bilimsel kanıtları, aynı mecrada kamuoyu ile paylaşmanızı rica ederiz.

Saygılarımızla,

Dr. Müjgan Ateş Medikal ve Ruhsatlandırma Direktörü

Referanslar:

1) Sattar et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet February 17, 2010. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6 2) Ridker P et al. Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin N Eng J Med 2008;359: 2195-2207 3) Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular riskExpert Rev. Cardiovasc. Ther. 5(2), 177–193 (2007) 4) Statin Safety: Lessons from New Drug Applications for Marketed Statins Jacobson TA, et al. Am J Cardiol 2006;97 [suppl]:44-C51-C 5) Benefit- Risk assessment of Rosuvastatin 10 to 40 Miligrams. Brewer HB. Am J Cardiol 2003; 92(supp): 23K-29K. 6) Efficacy and Tolerability of Rosuvastatin and Atorvastatin when Force-Titrated in Patients with Primary Hypercholesterolemia Results from the ECLIPSE Study. Faergeman O et al. Cardiology 2008;111:219–228 DOI: 10.1159/000127442 7) Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR* Trial). Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. 8) Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With Ezetimibe in Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the EXPLORER Study). Ballantyne C et al. Am J Cardiol 2007;99:673– 680. 9) Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: Results of the POLARIS study. Leiter LA et al. Atherosclerosis 2007, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.001 10) Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis The METEOR Trial. Crouse JR. JAMA. 2007;297:1344-1353 11) Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis The ASTEROID Nissen S et al. JAMA. 2006;295:1556-1565. 12) Determination of Carotid Artery Atherosclerotic Lesion Type and Distribution in Hypercholesterolemic Patients With Moderate Carotid Stenosis Using Noninvasive Magnetic Resonance Imaging. Chu B et al. Stroke. 2004;35:2444-2448. 13) Statin Safety: An Assessment Using an Administrative Claims Database.Cziraky M, et al. Am J Cardiol 2006;97(suppl):61C-68C. 14) Results from a rosuvastatin historical cohort study in more than 45 000 Dutch statin users, a PHARMO Study Goettsch W, Heintjes E, Kastelein J et al. Pharmacoepi Drug Safety 2006;15:435-443 15) The comparative safety of rosuvastatin: a retrospective matched cohort study in over 48 000 initiators of statin therapy. McAfee A, Ming E, Seeger J et al. Pharmacoepi Drug Safety 2006;15(7):444-453. 16) The safety of rosuvastatinin comparison with other statins in over 100.000 statin users in UK primary care. Garcia- Rodriguez LA et al. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2008, published online in Wiley Interscience () DOI: 10.1002/pds.1603 17) Safety of Rosuvastatin: Update on 16,876 Rosuvastatin-Treated Patients in a Multinational Clinical Trial Program. Shepherd J, Vidt DG, Miller E, Harris S, Blasetto J. Cardiology 2007;107:433-443 18) Rosuvastatin: An Independent Analysis of Risks and Benefits Douglas P. Zipes, MD et al. MedGenMed. 2006; 8(2): 73. 19) Rosuvastatin safety: lessons from the FDA review and post approval surveillance. Davidson MH. Expert Opin. Drug Saf. (2004) 3 (6): 547-557.