Biz Cahil Dediğimiz Zaman, Mektepte Okumamış Olanları Kastetmiyoruz. Kastettiğimiz İlim, Hakikati Bilmektir. Yoksa Okumuş Olanla

klinik farmakoloji dosyası
Acı İlaç

Big Pharma’nın tatlı  karları her geçen gün azalmaya başladı. IMS tahminlerine göre 2008 yılında ilaç endüstrisindeki büyüme ancak % 5-6 civarında olacak. 2007 Yılında büyümenin ise  % 6-7  civarında olması bekleniyor.  Global ilaç satışları da 735-745 milyar dolar civarında olacak.

IMS başkan yardımcısı Murray Aitken’e göre “2008’de global farmasötik pazarında önemli kırılma noktaları olacak. Büyük firmaların patentlerini kaybetmeleri pazarın 370-380 milyar dolar gerilemesine sebep olacak, biyofarmasötik ve jenerik firmalar daha agressif olarak bu düşüşten pay çıkartacak ve pazar şartlarını değiştirecekler”.

Bunun anlamı, büyük ilaç firmaları inanılmaz karlar elde etmekte ve bu karlar azaldıkça hırçınlaşmakta, etik dışı yollarla karlarını artırmaya çalışmakta ve bunun için insan hayatını hiçe sayarak sahte araştırmalarla “junk-çöp” ilaçlarını dünya pazarlarına sunmaya çalışmakta.

2008’de IMS’e göre birçok ciddi terapötik alanda ilaçla tedavi maliyetleri düşecektir. Jenerik ilaçlar pazardan çok anlamlı pay kapacaklardır. Özellikle lipid düşürücüler, kalsiyum antagonistleri, SSRI’ler, osteoporoz ilaçları ve proton pompası inhibitörlerinin jenerik pazarı çok büyüyecek ve Big Pharma’nın karları da o ölçüde azalacaktır. Çöküş özellikle ABD pazarında görülecektir. Yalnız Norvasc, Zocor ve Zoloft’un patentlerini kaybetmeleri ABD de günlük tedavi maliyetlerini %20-40 azaltmıştır.

Fosamax ve Protonix gibi ilaçların jeneriklerin 2008’de piyasaya verilmesi ilaç tedavi maliyetlerini % 10-25 daha azaltacaktır. İşte bunun içindir ki bifosfanatlara D vit v.s ilave ederek hastalara hiçbir fayda sağlamadan karlarını devam ettirmeye çalışmaktadırlar. Bunu sağlayabilmek içinde hertürlü ahlaksızlığı mübah saymakta ve satın aldıkları kişilerle işlerini yürütmektedirler.

Pharmerging” pazarlar (gelişen ilaç pazarları): Çin, Brezilya, Meksika, Güney Kore, Hindistan, Türkiye ve Rusya’nın dahil olduğu 7 ülke ilaç pazarı 2008 de %12-13 gelişerek 85-90 milyar dolara çıkacaktır. Bu pazarlarda hem jenerik ve hemde orijinal ilaçların payları artacak, daha yaygın ilaç kullanılacaktır.

Risperdal, Topamax, Lamictal ve Depakote 1-2 yıl içinde birçok ülkede patent haklarını yitirecekler ve bu da jeneriklerin %14-15 büyümesine ve 70 milyar dolarlık bir jenerik pazarı oluşmasına yol açacaktır.

2008 yılında ABD’nde reçetelerin üçte ikisi jenerik ilaç olacaktır. Almanya’daki yeni uygulamalar, Japonya, İspanya ve İtalya’daki eğitim programları jenerik kullanımını artıracaktır. Bütün bunların dışında 2008’de Avrupa’da biyobenzer ilaçlarda orijinal ilaçlarla yarışmaya girecek…

Herhalde bizim jenerikçilerde dünyadaki bu gelişmeleri yakından takip ederek gerekli projeleri yürürlüğe sokmaktadır. Yoksa nasıl yabancı sermayeye satılacaklarını mı hesaplamaktadırlar, acaba???

Geçen 4  yazımızda (arşiv kısmından bu yazılar bulunabilir), bir ilaç için nasıl etik dışı yolların kullanıldığını anlatmaya çalıştık. Daha önce de söylediğimiz gibi konu bilim tarihine geçen bir vaka olduğu gibi bazı ilaç firmalarının insan sağlığına nekadar değer verdiklerini anlatması bakımından da çok önemli…

Hatırlatalım, telitromisin (Ketek)  eritromisin molekülünün modifikasyonu ile elde edilmiş bir antibiyotiktir. Ayni endikasyonlarda kullanılan diğer makrolid antibiyotiklere veya beta laktam antibiyotiklere etkinlik yönünden hemen hemen hiç bir üstünlüğü olmamasına karşın diğerlerinden farklı çok ciddi, ölümcül yan etkilere sahiptir. En büyük özelliği ise benzer endikasyonlarda kullanılan antibiyotiklerden çok daha pahalı olmasıdır (gelecek yazımızda etkinlik-emniyet-fiyat analizlerini vermeye çalışacağız.).

Geçen yıl Annals of Internal Medicine’de  yayınlanan  kısa editoryal yazıda () ayni sayıda yayınlanan Ketek’le ilgili karaciğer toksisitesine dikkat çekiliyordu (.).

Üç hastadan bir tanesine karaciğer transplantasyonu yapılmış, diğeri ölmüştü.  Sanofi-Aventis Faz III çalışmaları sırasında 7 hepatit veya hepatosellüler patoloji bildirmiş, FDA’e de 10 karaciğer hasarı bildirilmişti. Daha sonra ölümler, karaciğer transplantasyonları ve karaciğer hasarları önemli ölçüde arttı.  Bunun yanında ayni ciddiyette bulanık görme ve şuur kayıpları ortaya çıktı.

FDA danışma kurulu 2003 yılı başlarında toplanarak Ketek’e ruhsat verilmesini tavsiye etti, fakat 2 hafta sonra FDA, danışma kurulu kararını reddetti. Çünkü klinik araştırmalarda yapılan usulsüzlükler FDA’i de korkutmuştu.

FDA, Aventis’ten  Study 3014 ile ilgili read döküman ve ABD dışı ülkelerdeki sonuçları istedi. FDA daha önce kabul etmediği Study 3014 sonuçları, 2000 yılındaki sonuçlar ve küçük çalışmalara dayanarak 1. Nisan 2004'de Ketek’e ruhsat verdi.

İşin garip tarafı Ketek’e ruhsat veren FDA, daha sonra Fransız ilaç firması Sanofi- Aventis’in  kendilerine karşı dürüst olamadığını, sahtekarlık olaylarını FDA’e bildirmediğini ve klinik araştırmalara gereken özeni göstermediğini, diğer bir deyişle “İyi Klinik Araştırmalar” kurallarına uymadığını iddia  etti.

FDA, Sanofi-Aventis ABD direktörü Gregory Irace’e bir uyarı mektubu göndererek “bilinçli olarak Aventis’in FDA kurallarına çok anlamlı olarak uymayan klinik araştırma sonuçlarını ilacın emniyet ve etkinlik değerlendirmesi için FDA’e vermekle” suçladı.

FDA, Aventis’in  kendi denetleyecilerinin (audit) birçok klinik araştırmada protokol ihlalleri ve kurallara uyarsızlıkları tespit ettiği halde bunları ört-bas etmesini de dürüst bir davranış olmadığını, ayrıca problemleri çözmek veya kurallara uymayan doktorları projeden çıkartmak için Aventis’in en ufak çaba harcamadığını belirtti.

Aventis’in klinik araştırmasını yürüten PPD (Pharmaceutical Product Development Inc) şirketi de sahtekarlıkları Aventis’e bildirdiklerini ifadelerinde belirttiler. Sanofi-Aventis müdafaasında çalışmaları kurallara uygun yaptıklarını (!) , problemleri önlemek için tedbir aldıklarını ileri sürdü.

2004 yılına kadar olan karaciğer hasarını inkar eden firma 2006 yılında ölümler ve karaciğer transplantasyonları yapılduktan sonra, prospektüse ilacın potansiyel karaciğer hasarını ilave etti.

Bütün bunlar devam ederken, geçen ay, Sanofi-Aventis bu sefer de devlete aşırı fiyatla ilaç satmaktan suçlandı ve 190 milyon dolar cezaya çarptırıldı. ABD Adalet Bakanlığı, Sanofi-Aventis’in, sahte bir şekilde manuple ettikleri ilaç fiyatları ve pazarlama  yolsuzlukları karşılığı, federal ve eyalet hükümetlerine  bu cezayı ödemeyi kabul ettiğini bildirdi.

12 Şubat 2007’de  FDAKetek’in yalnız “hafif ve orta şiddetteki Strep pnneumonia, Haem. Influenza, Moraxella catarrhalis, Chlamydolphia pneumonia veya Mycoplasma pneumonia ile oluşan 18 YAŞ ÜZERİNDEKİ toplumda edinilmiş pnömonide kullanılabileceğine” karar verdi.

ABD’nde çocuklarda, bronşitte, sinüzitte  kullanımını yasakladı. Myasthenia graviste kullanımı için kontraendikasyon ve kara kutu koydu. Karaciğer yetmezliği, şuur kaybı ve görme bozuklukları için çok ciddi uyarılar koydu… Bütün bunlar olurken Türkiye’de neler oldu? Öncelikle uzman reçetesi ile verilen Ketek her ne hikmet ise tüm doktorlar tarafından yazılabilir hale getirildi!..

Gelecek yazımızda Ketek’in bilimsel yönlerini incelemek üzere…

Not:

1.) Ketek ile ilgili Türkiyede  de ciddi karaciğer hasarları var. Bunlardan bir tanesi  Marmara Üniversitesi Tıp fakültesinden  Dr. O. Onur, O. Güneysel, A. Denizbaşı ve C. Çelikel tarafından “Acute hepatitis attack after exposure to telithromycin”,  Clin. Ther., 29: 1725-1729, 2007 de yayınlanmış.  Öncelikle bu arkadaşları duyarlılıklarından dolayı tebrik ederim. Umarız ki, Ketek ve diğer ilaçlarla ilgili yan etki tesbit eden doktorlar bunları yayınlar veya İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğü farmakovijilans dairesine rapor eder.

2.) Ketek hakkında ABD de hlen onlarca tazminat davası açılmış durumda. Ketek avukatlarının bazılarının adresleri ilişikte, belki ilgilenen olur!!!



3.) Yazılarda faydalanılan kaynakların bazıları ve kayıtlı klinik araştırmaların detayları ilgilenenler için aşağıda verilmiştir. Daha fazla bilgi isteyenler bize müracaat edebilirler.

Referanslar:

1.       FDA Warning Letter to Sanofi-Aventis U.S. LLC. (CDER) 2007-10-23: 

2.       Testimony by Ann Marie Cisneros Before the House Energy and Commerce Committee Subcommittee on Oversight and Investigations. 2007-02-13. (Ms. Cisneros was employed as a senior clinical research associate with PPD and charged with monitoring study no. 3014 and in particular the study site of Anne Kirkman-Campbell M.D.) 

3.       Goldfarb NM. Red Flags in the Study Office: Ann Marie Cisneros on the Ketek TREAT Study. Journal of Clinical Research Best Practices. 2007;3(8).  

4.       Halt Is Urged for Trials of Antibiotic in Children. Gardiner Harris. The New York Times. 2006-06-08. URL:  

5.       Infected Data Fraud, Errors Taint Key Study Of Widely Used Sanofi Drug. Anna Wilde Mathews. The Wall Street Journal. 2006-05-01. 
URL: .

6.       Reps. Launch Investigation of Popular Anti-biotic, Ketek. Representative Edward J. Markey Press Release. 2006-05-01. option=content&task=view&id=1510&Itemid=125

7.       Markey EJ, Waxman HA. Letter to Andrew von Eschebach, Acting Commissioner, U.S. Food and Drug Administration. 2006-05-01. 

8.       Markey EJ, Waxman HA. Letter to Andrew von Eschebach, Acting Commissioner, U.S. Food and Drug Administration. Appendix A. 2006-05-01. 

9.       Markey EJ, Waxman HA. Letter to Andrew von Eschebach, Acting Commissioner, U.S. Food and Drug Administration. Appendix B. 2006-05-01. 

10.    Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP, Banks PM. Brief Communication: Severe Hepatotoxicity of Telithromycin: Three Case Reports and Literature Review. Ann Intern Med. 2006;144(6):415-420. . Accessibility verified 2006-04-02.

11.    Goldfarb NM. David Ross on the FDA. Journal of Clinical Research Best Practices. 2007;3(11). 

12.    Disputed study no. 3014 is not reported by Sanofi-Aventis in the PhRMA-sponsored study results database at .

13.    FDA Drug Approval Package / Ketek (Telithromycin) Tablets. Company: Aventis Pharmaceuticals, Inc. Application No.: 021144. Approval Date: 4/01/2004. 

14.    FDA Drug Approval Package / Ketek (Telithromycin) Tablets. Administrative Documents Part 1. 

15.    FDA Drug Information Page / Telithromycin (marketed as Ketek) Information. 2006-01-20. 

KLİNİK ARAŞTIRMALAR:

Ketek ile ilgili halihazırdaki klinik araştırmalar. Bunlardan birtanesi yasaklandı, diğer bir çalışma henüz başlamadı. Sanofi-Aventis tüm çalışmalarını Clinicaltrials.gov’a kaydettirmediği için tüm araştırmalar bilinmmektedir.

1. Study Title: Study Comparing the Clinical Efficacy and Health Outcomes of Outpatients With Mild to Moderate Community-Acquired Pneumonia (CAP) Treated With Either Telithromycin Once Daily for 7 Days, or Azithromycin Once Daily for 5 Days. Study No. HMR3647A/4027. Sponsor: Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-05-03. 

2. (Pediatric) Study Title: Multinational, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 5 Days Telithromycin 25mg/Kg Od Versus 5 Days Azithromycin 10 Mg/Kg Od Followed by 5 Mg/Kg Od for 4 Days, in Children With Acute Otitis Media. Study No. HMR3647B/3002. Sponsor: Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-04-14. 

3. (Pediatric) Study Title: Multinational, Randomized, Double-Blind, Double Dummy, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 5 Days Telithromycin 25mg/Kg Od Versus 10 Days Penicillin V 13.3 Mg/Kg Tid in Children 6 Months to Less Than 13 Years With Streptococcus Pyogenes Tonsillitis/Pharyngitis. Study No. HMR3647B/3004. Sponsor: Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-04-14. 

4. (Pediatric) Study Title: Multinational, Randomized, Double Blind, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 5 Days Telithromycin 800 Mg Od Versus 10 Days Penicillin V 500 Mg Tid in Adolescent and Adult Subjects Equal to or Over 13 Years With Streptococcus Pyogenes Tonsillitis/Pharyngitis. Study No. HMR3647B/3006. Sponsor: Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-04-17. 

5. Study Title: Influence of Oral Telithromycin Vs. Azithromycin on the Endogenous Microflora in Adults With Acute Sinusitis. Study No. HMR3647A-6045. Sponsors: CPL Associates and Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-01-04.   Study No. HMR3647A6004 is suspended:

6. Study Title: Randomized Aseptic Pharmacokinetic Pharmacodynamic Outpatient Registry Trial of Respiratory Tract Infections in Adults (RAPPORT). Sponsors: CPL Associates and Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-03-27.   Study No. HMR 3647B/3001 is not yet recruiting subjects in the U.S. as of 2006-5-02:

7. (Pediatric) Study Title: Multinational, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Telithromycin 25 Mg/Kg Given Once Daily for 5 or 10 Days Depending on Age and Previous Treatment History Versus Cefuroxime Axetil 15 Mg/Kg, Given Twice Daily for 10 Days, in Children With Acute Otitis Media. Sponsor: Sanofi-Aventis. Record Last Updated: 2006-04-07.

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
E-posta : [email protected]