BİR İLAÇ KAÇA MAL OLUR? ARAŞTIRMA MALİYETİ NE KADARDIR?

klinik farmakoloji dosyası
Acı İlaç

Son günlerde Hindistanda Gleevec patenti ile alınan karar bütün dünyada büyük yankılar uyandırdı ve patent ve ilaö fiyatları tekrar tartışılmaya başlandı. Türkiye dahil tüm dünyada fahiş fiyatla satılan GLEEVEC (GLİVEC) bu fiyatı hakediyor mu? Novartis bu ilaca nekadar yatırım yaptı?

Son senelerde büyük ilaç firmaları bir taraftan yeni molekül sıkıntısı (pipeline’lar boş) yaşarken diğer taraftan çok satan ilaçlarının patent sürelerinin teket teker bitmesi ile uğraşıyorlar. Karlarını artırmak için her türlü sahtekarlığı mübah sayıyorlar ama onunda ceremesini milyarlık cezalarla ödüyorlar… Bir çok ilaç firması şu anda ABD de Avrupa, Asya, Orta doğu ülkelerinde rüşvet vermekle suçlanıyorlar. ABD  deniiz aşırı yolsuzluklar‘Foreign Corrupt Practies Act (FCPA)’ a göre araştırılıyor. FCPA Amerikan firmalarının başka ülkelerde rüşvet vermesini suç kabul ediyor. Bir süre önce Pfizer Çin, Rusya, İtalya, Bulgaristan, Hırvatistan, Sırbistan ve Kazagistanda devlet görevlilerine, doktorlara, russet ve geri ödeme kurumu mensuplarına rüşvet vermekten suçlu bulundu ve 60.2 milyon dolar ceza ödedi. Bu rüşvetlerden bazıları: Belirli sayıda ilaç yazan Bulgar doktorları Yunanistana geziye götürmek.. Senede 4200 den az olmamak üzere enjeksiyon yazmaya söz veren Çinli doktorları Avusturalyaya kongreye götürmek.. Belirli ilaçları yazan Rus doktorlara ilaç başına %5 komisyon vermek… Bazı ülkelerde doktorlara ‘frequent flyer-sık uçan’ programı hediye etmek gibi ufak-tefek (!) rüşvetler!!.. GSK, BMS, AstraZeneca halen araştırılmakta. Her üç firmada daha önce ABD de doktorlara illegal ödeme yapma, uygunsuz  ve kanunsuz satış yöntemleri kullanmaktan dolayı milyonlarca dolar ceza ödemişti (GSK geçen temmuzda 3 milyar, 2008 de237 milyon, BMS 389 milyon, AstraZeneca 2010 da 520, 2003 de 266 milyon dolar).

 

Bütün bu zararları çıkartmak ve gözü doymaz kar hırsı ile ilaçları fahiş fiyatlarla satma adeta ilaç sektörünün vaz geçilmez adeti haline geldi. Fahiş fiyatın tek savunması ise ‘ARAŞTIRMA-GELİŞTİRME’ masraflarının çok fazla olaması idi. Dürüst bilim adamları sektörün AR-GE foyasını da ortaya çıkarttı. Fahiş fiyatları devam ettirmenin en önemli desteği ise PATENT kanunları idi. Fikri mülkiyetin korunması hiç şüphesiz ki vaz geçilemez, olmaz ise olmaz bir olgudur. Bunun aksine patenti insan hayatına karşı kullanma da kabul edilebilir bir olay değildir. Yani benim patentim var, ilacı istediğim fiyata satarım, ölen ölür, parası olan yaşar demek olsa olsa insanlık ayıbı olur.

Hindistan yüksek mahkemesinin GLEEVEC patenti için verdiği karar tüm dünyada, Türkiye hariç, çok büyük bir yankı yaptı ve patent meselesi tekrar tartışılmaya başlandı. Gleevec 2012 de tüm dünyada 4.7 milyar dolarlık satış yapmış. GLEEVEC ile kronik miyeloid löseminin ilaç maliyeti ABD de yıllık 32.000-98.000 dolar arasında değişmektedir. Gastro intestinal tümörlerde ise maiyet 64.800 dolar/senedir. Gleevec’in 100 mg lık tek bir tableti 20-40 dolar arasında değişirken jeneriklerinin tek bir tableti 2 dolardır ().  Türkiyede ise durum vahimdir. Novartisin orijinal GLIVEC’in 100 mg/120 tablet 5300 TL, tek bir tablet 24.5 dolardır).   Glivec 400 mg’ın ise tek tableti 58 dolardır. Bu dozda senelik maliyet  21.000 doları bulmaktadır. Veri koruma kanununa göre Türkiyede jenerikler GIK tümörlerinde geri ödenmemekte SGK hepsini sineye çekmektedir ((100 mg tek tablet Glivec eczane satış fiyatları: Kanada 24.3, İtalya, 20.0, İsveç 29.6, İsviçre 22.6, İngiltere 26.2, ABD 27.1 dolar. KANADA jenerik imitanib 2.46-12.0 dolar, Türkiyeye de posta ile gönderiliyor).

ABD de ilaç firmaları fiyatı istedikleri gibi belirlemektedir, yani FDA veya herhangi bir otorite tarafından fiyat kontrolu yapılamamakta ve değişik eczanelede ayni ilaç 10 mislinden fazla fiyatla satılabilmektedir. Örneğin Walgreende 200 dolar olan ilaç Targette 150 dolara, jeneriği ise Costcoda 20 dolara satılabilmektedir (ABD de jenerik ilaçlar orijinal ilaçtan %80-95 daha ucuzdur). Orijinal ilaçların pahalı satılmasının sebebi AR-GE masrafları gösterilmektedir. Acaba bu doğru mu?

Araştırmacı ilaç firmaları mı? Araklamacı ilaç firmaları mı?

Gleevec’i geliştiren Oregon Health and Science Universite profesörlerinden Dr. Brian DRUCKER’ dir. İlacın keşfine gelince:

1960: Peter Nowell kronik miyeloid lösemili hastalarda kromozom 22 anomalisi (daha sonra bu Philadelphia kromozomu olarak isimlendirilir) bulur ve bunun lösemi ile ilişkili olabileceği düşünülür (Nowell PC and Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J. Natl. Cancer Inst 1960;25:85-109).

1977. CMLösemili hastalarda Kromozom 22 yanında kromozom 9 da da anomali tesbit edilir.

1982.  Kromozom 9 daki Abi proto-oncogen geninin  CML hastalarda Philadelphia genine transloke olabileceği ve translokasyonun oncogene’I aktive edebileceği keşfedilir (Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality of chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973;243:290-293; De Klein A, van Kessel AG, Grosveld G, et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia. Nature 1982;300:765-767).

1984-1987. Değişik laboratuvarlarda translokasyonun kansere sebep olacak proteinleri ürettiği tesbit edilir. (Chan LC, Karhi KK, Rayter SI, et al. A novel abl protein expressed in Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia. Nature 1987;325:635-637.; Kurzrock R, Shtalrid M, Romero P, A novel c-abl protein product in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia. Nature 1987;325:631-6359.

1990. bcr-abi’nin tek başına farelerde lösemi yaptığı gösterilir (Daley GO, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the p210bcr-abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990;247:824-830).

1993-1996.  Drucker ve ekibi Oregon Üniversitesinde STI571 kodlu molekülün kansere cebep olan BCR-ABL proteinini bloke ettiğini gösterirler (Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561-566)

1998. İlk insan deneyleri yapılır  

1999. Günlük 300 mg STI571 kullanan 31 hastanın 31 de de kan değerleri normale döner. Beş ay tedavi edilen 20 hastanın dokuzunda Philadelphia kromozomu kaybolur

2001. Şubat: NOVARTIS için kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılmak üzere FDA’e STI571 için yeni ilaç (NDA) müracaatında bulunur ve ilaca GLEEVEC ismi verilr.

2001 Nisan: NEJM de 83 kronik miyeloid lösemili hastanın STI571 ile tedavi sonuçları yayınlanır. Hastaların 54 ünde kan değerleri normale döner ve bunların 29 unda Philadelphia kromozomu kaybolur. Bu çalışmalara Novartisten de bir araştırmacı katılır (Mauro MJ and Druker BJ. Chronic myelogenous leukemia. Current Opinion in Oncology 2001;13:3-7; Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2001;344:1031-1037.; Druker BJ, Sawyers CL, Hagop K, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Eng J Med 2001;344:1038-1042).

2001 Mayıs: FDA rekor bir hızla (4 ayda) STI571-GLEEVEC’e ruhsat verir ve ondan sonra NOVARTIS milyarlarca dolar kazanır.

Soru şu, bu buluşun sahibi NOVARTİS midir? Tabii ki HAYIR, Novartis daha sonra ilacın formülasyonu ve klinik araştırmalarına katkıda bulunmuştur ama esas AR-GE ye katkısı ancak %10 dur. Dr. Drucker’in açıklamalarına göre 2001 yılına kadar AR-GE giderlerini karşılayan kuruluşlar (bu konudaki yazışmaları yazının sonunda orijinal hali ile bulabilirsiniz):

%50 ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute)

%30 ABD Lösemi ve Lenfoma Cemiyeti

%10 Novartis

%10 Oregon Health and Science University

Bir koyup bin kazanmak bu olsa gerek. Bu işten Dr. Drucker ve Oregon Üniversitesinin şan ve şöhretten başka ne kazandığını bilmiyoruz. Bildiğimiz bunun ilaç endüstrisinin bedavaya getirdiği ilk iş olmadığı. NOVARTIS CEO su (bu sene emeklilik ikramiyesi olarak istediği 72 milyon dolar İsviçrede olay oldu) marifetlerini anlattığı kitabının, satır aralarında sektörün ne kadar vahşi bir sektör olduğu, insan hayatının kardan sonra geldiğini kolaylıkla anlaşılıyor (Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill is Rewriting Medical History, ,, 272 sayfa, 2003 HarperBusiness yayınevi,  Amazon da kullanılmışı 1.18 dolar!!!).  Vasella kitabında beklendiği gibi nalıncı keseri gibi bütün şan ve şöhreti Novartis’e, dolayısı ile kendine yontmuştur. Yukarıda anlatıldığı gibi Novartisin bilimsel keşifteki rolü son derece sınırlıdır. Bilimsel keşif çeşitli üniversitelerde çalışan bilim insanlarına aittir. Novartis daha sonra klinik araştırmalara ve pazarlamaya para harcamıştır fakat Vasella klinik araştırmalar için ne kadar harcadıklarını açıklamamıştır. Biz  yazının devamında bunu da açıklayacağız. Kitaptan öğrendiğimiz en önemli konulardan birisi bu ilacın araştırma bedelinin çok düşük olmasına rağmen neden fahiş fiyatla satıldığı gerçeğidir. Vasella kafadan ilaca dünya fiyatı olarak senelik ortalama 27.000 doları uygun buluyor ve bunu kısmen interferon fiyatı ile kıyaslayarak elde ettiğini anlatıyor. Vasella ilacın çok etkili olması dolayısıyla firmanın fazla tanıtım gideri de olmadığını, ilacın kendi kendini sattığını da itiraf ediyor. Umarız Novartis Türkiye patronlarının bu kitabın Türkçeye tercüme edip sağlıkçılara ve halka dağıtır! (Not: D. Vasella 23 Ocakta 72 milyon dolar alarak Novartisten ayrıldı ve ABD ne yerleşti. Firma mali raporuna göre Vasela senelik 14.5 milyon dolar maaşla çalışmaktaydı).

İlaç firmaları tabiiki kamu kurumları değildir ve kar için çalışırlar. Buna kimsenin karşı çıkacağını zannetmiyoruz. Kar olmaz ise ilaç sanayiide olmaz. Kar ama ne kadar kar? Bu gün dünyada en fazla kar eden sektör ilaç sektörüdür. Türkiyede de gördüğümüz gibi tüm fiyat indirimlerine rağmen ne iflas eden ve nede zarar eden firma olmamıştır. Üç sene önce 100 liraya sattığı ilacı bu gün 30 liraya sattığında yine kar ediyor. Demekki senelerce hastalar ve SGK gibi kurumlar yedikleri kazıklara ses çıkartamamışlar. İmalatı, dağıtımı ve pazarlaması son derece ucuz olan Glivec halen Türkiyede binlerce liraya satılabiliyor. Jenerikleri bile dünya jenerik imatinib fiyatlarının çok üstünde. Bu sistem özellikle sosyal güvencesi olmayanları ölüme mahkum etmektedir.  

KLİNİK ARAŞTIRMALAR KAÇ PARADIR?

İlaç firmaları kesin rakamlarını açıklamasalarda bunu büyük doğrulukla hesaplamak mümkündür. İlaç firmaları ruhsat için FDA’e müracaat ettiklerinde klinik araştırma dosyalarını ve dolayısı ile kaç hasta üzerinde ilacı geliştirdiklerini açıklamak zorunda kalmaktadırlar. FDA dosyalarını esas alırsak ve her bir FAZ da kişi başı bedeli bulursak klinik araştırma masraflarını da hesaplayabiliriz. Sektör burada da cinliğini göstermekte sahte hesaplamalarla kişi başı maliyetleri yükseltmektedir. Bu iş için de DiMasi gibi yandaş akademisyenlerin sahte-tartışmalı hesaplarını ortaya atmaktadır    (The price of innovation: new estimates of drug development costs, Joseph A. DiMasi a,, Ronald W. Hansen , Henry G. Grabowski ., Journal of Health Economics 22 (2003) 151–185, tam makale ekte sunulmuştur). 

Gelin DiMasi’ye inanalım ve yeni bir molekülün pre-klinik araştırma masrafını 121 milyon dolar olarak kabul edelim. Novartisin de %10 katkı sağladığını kabul edelim, NOVARTIS pre-klinik araştırmalar için 12.1 milyon dolar katkı sağlamış! 

FAZ I araştırmaları: DiMasi’ye göre FAZ I maliyeti 15.1 milyon dolar.  Novartis verse verse 1.5 milyon verecek ama buna da katkısı daha az.( FAZ I de Gleevec toplam hasta sayısı 31!, 730.000 dolar maiyet!!)

FAZ II araştırmaları:  Gleevec FAZ II (bknz FDA dosyası) 1028 hasta üzerinde, 3 çalışma ile yapılmış. DiMasiye göre FAZ I-III hasta başı maliyet 23.572 dolar. Bunu bile kabul etsek FAZ II Novartis  (tümünü vermiş olsa) 24.2 milyona mal etmiş olur. BMS onkoloji grubunun (BMS onkoloji grubu başkan yardımcısı Robert Kramer, Parexel Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2002, page 117)  hesaplarına göre FAZ II maliyeti 1028 hasta  başına için 9727 dolardan toplam 10 milyon dolar. FAZ II çalışmasında risk faktörüde işe katılırsa DiMasiye göre 1028 hasta maliyeti 80 milyon, BMS grubuna göre (Parexel Pharmaceutical R&D Statistical Sourcebook 2002, page 117) 34 Milyon dolar olur. NIH’e göre 1993-1999 arası hasta başı araştırma maliyeti 3.861-4.919 dolar), yani 1028 hasta 5 milyon dolar!!!!

FAZ III araştırmaları: İşin en can alıcı kısmı FAZ III çalışmalarıdır. Çünki klinik araştırma harcamalarının büyük kısmı bu fazda olur. DiMasi’ye göre FAZ III için ortalama  5303 hasta gerekir ve buda 125 milyon dolar tutar. İster inanın ister inanmayın FDA’e müracaat Novartis FAZ III için hiç bir çalışma yapmamış ve tek kuruş harcamamıştır.

TOPLAM KAÇ DOLAR HARCANDI:

DiMasi’nin abartılmış hesaplarına göre bir ilacın pre-klinik ve klinik geliştirme harcamaları 793.7 milyon dolardır ve bu işlem 7.5 sene sürer. Gleevecise  Haziren 1998 de araştırılmaya başlanmış ve Mayıs 2001 de rekor kıran kısa sürede ruhsatlandırılmıştır (35 ay). Bu süreçteki harcamalrın bir kısmı da daha önce bahsettiğimiz gibi NCI, Lösemi vakfı ve üniversite tarafından karşılanmıştır. 

Rakamları alt alta yazarsak  NOVARTIS Gleevec AR-GE si için minimum 18.6 maksimum 93.6 milyon dolar harcamış. Buna mukabil Ulusal Kanser Enstitütüsü Lösemi derneği, üniversite ve diğer kuruluşlar 121.5 milyon dolar harcamışlardır.  Yani GLEEVEC’in toplam AR-GE masrafı 200 milyon doları bile bulmamıştır ama Novartisin satışları  4.7 milyara erişmiştir. Bundan daha tatlı kar nerede olabilir. Arnold Relman’ın da dediği gibi (JAMA. 2003;290:2194-2195) ‘GLEEVEC’in keşfinde Novartis keşfedici güç değildir. Yanlız temel araştırmalar değil, ön klinik araştırmalar da akademik kuruluşlar tarafından yapılmıştır.

 Correspondence with Dr. Brian Drucker and Gloria Stone (from Novartis) regarding Gleevec R&D Funding (Gleevec’in AR-GE giderleri için Dr. Brian Drucker ve Novartisten Gloria Stone arasındaki yazışmalar)

Subject: Re: Development of Gleevec
Date: Sat, 02 Feb 2002 09:15:10 -0800
From: "Brian Druker" [email protected]
To: [email protected]

Dear Mike,

During the years that Gleevec was developed, my lab was funded 50% by the National Cancer Institute (government), 30% by the Leukemia and Lymphoma Society (private sector), 10% by Novartis (pharmaceutical) and 10% by OHSU, my home institution.

Even though my lab was critical to the development of Gleevec, you should realize that a large part of the development of Gleevec occurred at Novartis.

Brian

Second email:

Subject: Funding
Date: Fri, 06 Sep 2002 07:44:01 -0700
From: "Brian Druker" [email protected]
To: [email protected]

Dear Mike,

I wanted to clarify a point about funding for Gleevec. The email I sent to you in February specifically covered funding in my laboratory during the preclinical testing of Gleevec. The data that I provided to Novartis was critical to their decision to proceed to clinical trials. However, Novartis was responsible for the bulk of the development costs. This includes all of the costs of formulation and production as well as all of the costs of clinical trials.

Sincerely,

Brian Druker, MD

 

 

 

KONU İLE İLGİLİ GENİŞ BİLGİ EKTEKİ DOSYALARDA